Av: Petra Sköld, Pia Dosenovic, Emelie Ahlrot och Julia Lindberg.

Nervsystemet - en översikt

I nervsystemet finns olika sinnesceller som via nerver skickar information till CNS som begrundar impulsen och skickar vidare den till olika delar av PNS som slutligen överför pulsen till muskler och organ.

 
Synapserna bildar kontaktområden mellan nervceller eller mellan nerv- och sinnesceller och även mellan nerv- och muskelceller. Det finns både elektriska och kemiska synapser och det är i de kemiska synapserna som acetylkolin är närvarande. Den kemiska synapsen dominerar i människans nervsystem. När en nervimpuls når en sådan synaps kommer nervänds slutet att friställa en signalsubstans, ett transmittor ämne som via diffusion når cellmembranet hos nästa cell. Det är denna signalsubstans som utgörs av acetylkolin. I  nervänds-slutet finns rikligt med synaptiska vesiklar som är små membranblåsor. Vesiklarna innehåller transmittorämnet som i den neuromuskulära synapsen är acetylkolin. En vesikel innehåller några tusen acetylkolinmolekyler och genom exocytos frigörs transmittorsubstansen från nervänds-slutet till synapsspalten. Transmittormolekylerna diffunderar över synapsspalten och binder sig till receptorer på receptorstyrda jonkanaler i det postsynaptiska membranet.  http://www.psyweb.com/Physiological/Neurons/NTs/Ach.html
 

 
 
Elektrisk impulsöverföring i nervcell
 
 

Cellmembranet innehåller protein som fungerar som jonkanaler. En del av dem släpper bara igenom Na⁺-joner, andra bara K⁺-joner, etc. Det finns också mindre selektiva kanaler som låter olika små joner passera, t ex Na⁺, K⁺ och Ca²⁺.

I vila är cellmembranet permeabelt för K⁺-joner, men ej i samma utsträckning för andra joner. På grund av koncentrationsgradienten läcker K⁺-joner ut och detta skapar en polarisering av membranet. Insidan blir negativt laddad och utsidan positivt. Spänningsskillnaden kallas membranpotential. Då cellen är i vila är membranpotentialen ca -70 mV (minus för att insidan är negativt laddad). Ett visst jonläckage minskar koncentrationsskillnaderna över membranet. Detta motverkas av ett speciellt protein som pumpar Na⁺-joner ut ur och K⁺-joner in i cellen. Det kallas natrium-kaliumpumpen och är energikrävande.

Då nervcellen utsätts för retning, t ex om laddningsskillnaden över membranet minskar, om ett receptorprotein på membranet aktiveras e dyl. (olika retningar för olika celler) kan natriumkanaler öppnas. Inom loppet av en millisekund förändras membranpotentialen dramatiskt. Insidan blir positivt laddad i relation till utsidan (ca +50 mV). Om potentialen når över ett visst tröskelvärde talar man om att en aktionspotential har uppnåtts. Man säger att cellen depolariseras. Membranet återgår snabbt till sin vilospänning på grund av att natriumkanalerna stängs och kaliumflödet ut ökar.

De inströmmande natriumjonerna sprids längs insidan av cellmembranet och detta stimulerar till aktionspotentialer en bit längre bort. På så sätt vandrar en impuls längs axonet. Natriumkanalerna är ej retbara direkt efter en aktionspotential, och detta medför att impulsen bara kan fortledas åt ett håll, d v s ej tillbaka till cellkroppen.
 

  Synapsen

Då en nervimpuls når axonets slut leds den ut i de motoriska ändplattorna, d v s kontaktregionerna mellan nervcell och muskelfiber. Dessa ändterminaler består av små uppsvällningar som utgör slutet på axonet, en nedsänkning i muskelfiberns yta och den s k synapsbassängen däremellan. I axonets slutstationer finns synaptiska vesiklar som innehåller acetylkolin, samt rikligt med mitokondrier. På muskelfibern finns acetylkolinreceptorer.

Då nervens aktionspotential når den motoriska ändplattan öppnas spänningskänsliga Ca2+-kanaler i membranet. Ca2+-joner hjälper vesiklarna med acetylkolin att sammansmälta med cellmembranet. De tömmer då ut sitt innehåll i synapsbassängen och acetylkolinet binder till receptorer på muskelfibern.

Då acetylkolinet binder till receptorproteinet förändras proteinets struktur och dess jonkanal öppnas. Denna jonkanal är permeabel för Na+, K+ och Ca2+. Inflödet resulterar i ett nettoflöde av positiva joner i muskelfibern. Om tillräckligt många impulser överförs i synapsen uppnås depolariseringsnivån i muskelcellen och detta leder till en reaktion i muskelcellen.
Receptorproteinet som acetylkolin binder till går tvärs igenom cellmembranet. Det består av fem subenheter. alfa₂beta₁gamma₁delta₁epsilon_1. För att proteinet skall bilda en jonkanal måste två acetylkolin molekyler binda till det, och de binder till alfa-subenheterna. Subenheterna är mycket lika varandra, 50% av deras aminosyror är identiska. De bildar ring med en kanal mitt i. Varje subenhet består av fyra alfa-helixar, M1, M2, M3, M4, som når igenom membranet. M2-helixarna sitter placerade in mot kanalen. Tre till fyra negativt laddade amoinosyror (främst glutamat) sitter i anslutning till dem. Försök har gjorts med att ersätta glutamat med en neutral aminosyra och detta har visat sig försämra  proteinets funktion.

Transmittorsubstansen acetylkolin syntetiseras av kolin och acetylCoA med hjälp av enzymet kolinacetylas. Då nervimpulsen är överförd hydrolyserar enzymet acetylkolinesteras acetylkolinet till kolin och acetat. Kolinet tas upp av nervcelländen för att åter ingå i syntes av acetylkolin.

 
 
 
 
       Historik

Som ämne isolerades acetylkolin för första gången omkring 1914 av Otto Loewi. 1921 kunde man fastställa den funktionella betydelsen genom experiment som visade att acetylkolin utlöstes vid stimulering av Nervus vagus, och gav en sänkt hjärtfrekvens. Vidare forskning ledde fram till att acetylkolin kunde påvisas vara en transmittorsubstans. Detta resulterade i att Loewi delade 1936 års nobelpris i medicin med Dale, för deras arbete med den kemiska överföringen av nervimpulser.
 
 

Funktioner i kroppen

• öga: pupill minskning, ackommodation
• hjärta: minskad frekvens, kärlutvidgande
• bronker: sammandragande, ökad sekretion
• mag-tarmkanal: ökad peristaltik, ökad salivproduktion

 Sjukdomstillstånd med koppling till acetylkolin

Botulism:
Sjukdom som orsakas av bakterien Clostridium botulinum som tillverkar ett neurotoxin. Detta gift är ett av de mest potenta man känner till ³ ett nanogram är tillräckligt som dödlig dos för en människa. Nervgiftet hindrar acetylkolin att frisättas och orsakar därmed förlamning. Bakterien som tillverkar giftet är anaerob och kan finnas i matkonserver tillverkade under dåliga förhållanden. Giftet förstörs dock av hetta.

Alzheimers sjukdom:
Mycket forskning pågår om sjukdomen och en av teorierna är att acetylkolin förstörs av acetylkolinesteraset i hjärnan, vilket nu testas med esterasinhibitorer. Hos Alzheimers patienter är dessutom enzymet som katalyserar syntesen av acetylkolin kraftigt reducerat.

Epilepsi:
En ovanlig form av epilepsi beror på en mutation i genen som kodar för en del av acetylkolinreceptorn.
 
 

Gifters, drogers & läkemedels effekt på acetylkolinets överföring

Presynaptiska agonister
Kolin, som är en föregångare till acetylkolin fungerar som en alloster aktivator på kolinacetylas. Kolinacetylas är enzymet som katalyserar kolin+acetyl koenzymA till acetylkolin och kolinaktiveringen bidrar till ökad produktion av acetylkolin i nervcellen. Detta kallas presynaptisk stimulering och innebär att recptorerna/reaktionerna i nervterminalen påverkas. Även DMAE sägs öka produktionen av acetylkolin och det används även som sk "smartdrug". Förespråkarna menar att inlärningsförmågan ökar och minnet stärks, något som dementeras starkt av andra forskare.

Postsynaptiska agonister
Nikotin däremot, utför en postsynaptisk stimulering på målorganets cellmembran. Nikotinet liknar acetylkolinets form och tävlar om dess plats på receptorn (kompetitiv inhibering). När nikotinet binder upplever personen ökad skärpa och avslappning. I motsats till acetylkolin, som frigörs och bryts ned direkt efter receptorbindning, så fäster nikotinet länge till samma receptor. Detta leder till att mer acetylkolin samt receptorytor produceras för att kompensera "upptagna ytor". När den nikotinberoende inte tillför kroppen giftet, lider denne av nervositet, oro och irritation p.g.a. ökade halter acetylkolin. Cirka 1-2 veckors avhållsamhet från nikotin krävs för att signalsubstansnivån ska återgå till det normala.

Den giftiga havssnäckan från släktet Conus använder nervgiftet conotoxin för att paralysera och fånga sina byten. Det finns olika former av conotoxiner i snäckans gift, vilka alla blockerar skilda delar av bytets nervsystem. Conotoxiner består av små peptider med väl definierad 3D-struktur vilka hålls ihop av två eller tre disulfidbryggor. Omega- och alfa är bara namnet på två av alla conotoxiner som havssnäckans gift innehåller.

Bild: En havssnäcka fångar en fisk med sitt dödliga gift.
 

Presynaptiska antagonister
Omega conotoxin är en peptid bestående av 24-30 aminosyror med tre disulfidbryggor som håller ihop dess 3D struktur. De binder till och inhiberar de presynaptiska calcium-kanalerna, så att inte acetylkolinet kan frigöras och överföra signaler till målorganet. Detta leder till muskel-paralys. 
    Omega conotoxinet används även laborativt för att studera synaptisk inhibering, proteiners 3D struktur samt dess veckning. Inom sjukvården kan det komma att användas i små doser som smärtstillande istället för morfin. Forskning pågår!

Nervgift från fästingar kan paralysera värddjuret eller människan genom att producera neurotoxin i sitt saliv. Toxinet inhiberar presynaptiska receptorer och åstadkommer nervkommunikativ blockad, som ovan.

Botulintoxin är ett av de mest potenta gifter man känner till. Det produceras av botulinumbakterier som är vanligt förekommande i naturen och kan finnas i dåligt tillagad eller rå mat.
    Toxinet blockerar frisättningen av acetylkolin från det presynaptiska membranet vilket leder till muskelförlamning. Mycket små doser används som behandling vid vissa sjukdomar med ofrivilliga muskelkontraktioner.
 

Postsynaptiska antagonister
Alfa conotoxin är en peptid bestående av 13-15 aminosyror, vars 3D struktur hålls ihop av två disulfidbryggor. Det binder irreversibelt till och inhiberar de postsynaptiska receptorerna, som är jonkanaler. I motsats till acetylkolin, sker nu ingen konformationsförändring av jonkanalerna, vilket leder till att signalöverföringen hämmas.
    Det finns 12 kända alfa-conotoxiner vilka alla visar hög strukturell homologi (se sekvenser). De konserverade aminosyrorna är främst cystein (C), som finns i loopar. Även Prolin (P)och Alanin (A) är konserverade hos de närmast besläktade snäckorna.

Bungaro toxin finns i många ormars gift, t ex hos cobran och liknar alfa conotoxinets inhibering.

Curare är benämningen på det pilgift som användes förr i tiden av indianer. Det verksamma ämnet är tubokurarin som utvinns från ett femtiotal sydamerikanska växter inom familjerna Menispermaceae och Asteridaceae. Curare blockerar irreversibelt den neuromuskulära överledningen genom att binda sig till receptorerna på det postsynaptiska membranet och därmed förhindra acetylkolinets verkan. Leder till snabb muskelförlamning och andningsparalys med döden som följd.
    På 1940-talet började curare från växtextrakt att användas inom sjukvården som muskelavslappnande medel. Idag har man gått över till mer kortverkande syntetiskt framställda preparat.

Metyllycakonitin är ett alkaloid neurotoxin som finns i växten riddasporre. Förgiftning drabbar ofta boskap, t ex kor efter konsumtion av växten. Till en början drabbas djuren av en sk neuromuskulär förgiftning vilket medför att de inte kan stå på frambenen. I ett senare skede  drabbas djuret av andningsparalys och dör. Giftet liknar övriga postsynaptiska antagonister i sitt sätt att blockera jon-kanal receptorn, men i olikhet är den dock reversibel och tävlar med acetylkolinet om bindningsytorna.

Atropin, scopolamin och hyoscyamin är potenta neurotoxiner som finns i bl a potatisväxten Belladonna, röd flugsvamp och i vissa läkemedel.

• Belladonna är en mycket giftig växt vars torkade blad och rotdelar används som drog. Atropin, scopalamin och hyoscyamin är de verksamma ämnena som inhiberar de postsynaptiska receptorerna. Eftersom det parasympatiska nervsystemet inaktiveras till följd av inhiberingen ger drogen kraftig muntorrhet, höjd puls, pupillvidgning, hallucinationer, oförmåga att urinera och en känsla av oro och förvirring.
• Röd flugsvamp innehåller de verksamma ämnena muskarin, ibotensyra, muskimol och bufotenin som liknar Belladonnas gifter i både mekanism och symptom.
• Läkemedel innehållande atropin används i små doser vid urininkontinens, vid operationer och som magkatarr-medicin, p.g.a. dess inaktivering av det parasympatiska nervsystemet. Detta ger upphov till ökad hjärtrytm, minskad metabolisk aktivitet och oförmåga att urinera, vilket dras fördel av inom läkarvården.