Av: Petra Sköld, Pia Dosenovic, Emelie Ahlrot och Julia Lindberg.

 Bioteknologprogrammet, Ultuna, Sverige. Mars-1998.
Nervsignalering med acetylkolin
som transmittor
 
 Nervsystemet hos människan delas upp i det centrala nervsystemet (CNS) och i det perifera nervsystemet (PNS). CNS består av hjärna och ryggmärg och PNS delas vidare in i det somatiska och i det autonoma nervsystemet. Det somatiska nervsystemet består av nervfibrer som leder till skelettmuskulatur.Det autonoma nervsystemet leder till olika organ i kroppen och delas upp i det parasympatiska och i det sympatiska nervsystemet. Det parasympatiska aktiveras under vila och det sympatiska aktiveras i krissituationer.

I nervsystemet finns olika sinnesceller som via nerver skickar information till CNS som begrundar impulsen och skickar vidare den till olika delar av PNS som slutligen överför pulsen till muskler och organ.

 
Synapserna bildar kontaktområden mellan nervceller eller mellan nerv- och sinnesceller och även mellan nerv- och muskelceller. Det finns både elektriska och kemiska synapser och det är i de kemiska synapserna som acetylkolin är närvarande. Den kemiska synapsen dominerar i människans nervsystem. När en nervimpuls når en sådan synaps kommer nervänds slutet att friställa en signalsubstans, ett transmittor ämne som via diffusion når cellmembranet hos nästa cell. Det är denna signalsubstans som utgörs av acetylkolin. I  nervänds-slutet finns rikligt med synaptiska vesiklar som är små membranblåsor. Vesiklarna innehåller transmittorämnet som i den neuromuskulära synapsen är acetylkolin. En vesikel innehåller några tusen acetylkolinmolekyler och genom exocytos frigörs transmittorsubstansen från nervänds-slutet till synapsspalten. Transmittormolekylerna diffunderar över synapsspalten och binder sig till receptorer på receptorstyrda jonkanaler i det postsynaptiska membranet.  http://www.psyweb.com/Physiological/Neurons/NTs/Ach.html
 

Intracellulärvätskan och extracellulärvätskan skiljer sig åt i jonsammansättning hos nervceller. De viktigaste skillnaderna är att koncentrationerna av Na+ och Cl- är höga extracellulärt och låga inne i cellen. För K+ är förhållandet omvänt. Det finns också en större koncentration organiska anjoner intracellulärt. Koncentrationsskillnaderna skapar laddnings- och koncentrationsgradienter som strävar efter att utjämna skillnaderna. Detta motverkas av cellmembranet.

Cellmembranet innehåller protein som fungerar som jonkanaler. En del av dem släpper bara igenom Na+-joner, andra bara K+-joner, etc. Det finns också mindre selektiva kanaler som låter olika små joner passera, t ex Na+, K+ och Ca2+.

I vila är cellmembranet permeabelt för K+-joner, men ej i samma utsträckning för andra joner. På grund av koncentrationsgradienten läcker K+-joner ut och detta skapar en polarisering av membranet. Insidan blir negativt laddad och utsidan positivt. Spänningsskillnaden kallas membranpotential. Då cellen är i vila är membranpotentialen ca -70 mV (minus för att insidan är negativt laddad). Ett visst jonläckage minskar koncentrationsskillnaderna över membranet. Detta motverkas av ett speciellt protein som pumpar Na+-joner ut ur och K+-joner in i cellen. Det kallas natrium-kaliumpumpen och är energikrävande.

Då nervcellen utsätts för retning, t ex om laddningsskillnaden över membranet minskar, om ett receptorprotein på membranet aktiveras e dyl. (olika retningar för olika celler) kan natriumkanaler öppnas. Inom loppet av en millisekund förändras membranpotentialen dramatiskt. Insidan blir positivt laddad i relation till utsidan (ca +50 mV). Om potentialen når över ett visst tröskelvärde talar man om att en aktionspotential har uppnåtts. Man säger att cellen depolariseras. Membranet återgår snabbt till sin vilospänning på grund av att natriumkanalerna stängs och kaliumflödet ut ökar.

De inströmmande natriumjonerna sprids längs insidan av cellmembranet och detta stimulerar till aktionspotentialer en bit längre bort. På så sätt vandrar en impuls längs axonet. Natriumkanalerna är ej retbara direkt efter en aktionspotential, och detta medför att impulsen bara kan fortledas åt ett håll, d v s ej tillbaka till cellkroppen.
 

Här beskrivs en kemisk synaps mellan nervcell och muskelfiber (det finns även elektriska, men de är ej så vanliga hos däggdjur). Det är ett väl undersökt fenomen och acetylkolin fungerar som transmittorsubstans. Muskelfibrerna är liksom nervcellerna elektriskt retbara, och har också de jonkanaler i cellmembranet.

Då en nervimpuls når axonets slut leds den ut i de motoriska ändplattorna, d v s kontaktregionerna mellan nervcell och muskelfiber. Dessa ändterminaler består av små uppsvällningar som utgör slutet på axonet, en nedsänkning i muskelfiberns yta och den s k synapsbassängen däremellan. I axonets slutstationer finns synaptiska vesiklar som innehåller acetylkolin, samt rikligt med mitokondrier. På muskelfibern finns acetylkolinreceptorer.

Då nervens aktionspotential når den motoriska ändplattan öppnas spänningskänsliga Ca2+-kanaler i membranet. Ca2+-joner hjälper vesiklarna med acetylkolin att sammansmälta med cellmembranet. De tömmer då ut sitt innehåll i synapsbassängen och acetylkolinet binder till receptorer på muskelfibern.

Då acetylkolinet binder till receptorproteinet förändras proteinets struktur och dess jonkanal öppnas. Denna jonkanal är permeabel för Na+, K+ och Ca2+. Inflödet resulterar i ett nettoflöde av positiva joner i muskelfibern. Om tillräckligt många impulser överförs i synapsen uppnås depolariseringsnivån i muskelcellen och detta leder till en reaktion i muskelcellen.
Receptorproteinet som acetylkolin binder till går tvärs igenom cellmembranet. Det består av fem subenheter. alfa2beta1gamma1delta1epsilon1. För att proteinet skall bilda en jonkanal måste två acetylkolin molekyler binda till det, och de binder till alfa-subenheterna. Subenheterna är mycket lika varandra, 50% av deras aminosyror är identiska. De bildar ring med en kanal mitt i. Varje subenhet består av fyra alfa-helixar, M1, M2, M3, M4, som når igenom membranet. M2-helixarna sitter placerade in mot kanalen. Tre till fyra negativt laddade amoinosyror (främst glutamat) sitter i anslutning till dem. Försök har gjorts med att ersätta glutamat med en neutral aminosyra och detta har visat sig försämra  proteinets funktion.

Transmittorsubstansen acetylkolin syntetiseras av kolin och acetylCoA med hjälp av enzymet kolinacetylas. Då nervimpulsen är överförd hydrolyserar enzymet acetylkolinesteras acetylkolinet till kolin och acetat. Kolinet tas upp av nervcelländen för att åter ingå i syntes av acetylkolin.

 
 
 
 
       Historik

Som ämne isolerades acetylkolin för första gången omkring 1914 av Otto Loewi. 1921 kunde man fastställa den funktionella betydelsen genom experiment som visade att acetylkolin utlöstes vid stimulering av Nervus vagus, och gav en sänkt hjärtfrekvens. Vidare forskning ledde fram till att acetylkolin kunde påvisas vara en transmittorsubstans. Detta resulterade i att Loewi delade 1936 års nobelpris i medicin med Dale, för deras arbete med den kemiska överföringen av nervimpulser.
 
 

Acetylkolin är känt för att påverka ett flertal viktiga system i kroppen. De receptorer som mottar
parasympatiska signaler påverkar postganglionära nerver att frisätta acetylkolin vilket t.ex. påverkar dessutom påverkas alla körtlar som mottar parasympatiska nervimpulser, som svarar med ökad sekretion.
Acetylkolin har dessutom en viktig roll för minne och inlärningsfunktioner.
 
  Myasthenia Gravis:
En autoimmun reaktion på de egna acetylkolinreceptorerna, vilka förstörs.
Sjukdomen innebär förlorad muskelstyrka, vilken är särskilt påtaglig i ansikte och nacke. Myasthenia Gravis är ärftlig och c:a fem gånger vanligare hos kvinnor än hos män.
Många andra relaterade tillstånd finns t.ex. Neonatal Myasthenia Gravis och Myasthenic syndrom.
 

Botulism:
Sjukdom som orsakas av bakterien Clostridium botulinum som tillverkar ett neurotoxin. Detta gift är ett av de mest potenta man känner till ³ ett nanogram är tillräckligt som dödlig dos för en människa. Nervgiftet hindrar acetylkolin att frisättas och orsakar därmed förlamning. Bakterien som tillverkar giftet är anaerob och kan finnas i matkonserver tillverkade under dåliga förhållanden. Giftet förstörs dock av hetta.

Alzheimers sjukdom:
Mycket forskning pågår om sjukdomen och en av teorierna är att acetylkolin förstörs av acetylkolinesteraset i hjärnan, vilket nu testas med esterasinhibitorer. Hos Alzheimers patienter är dessutom enzymet som katalyserar syntesen av acetylkolin kraftigt reducerat.

Epilepsi:
En ovanlig form av epilepsi beror på en mutation i genen som kodar för en del av acetylkolinreceptorn.
 
 

Den kolinerga signalöverföringens aktivitet kan påverkas genom olika yttre faktorer, såväl som inre. Vid inre defekter drabbas personen i fråga oftast av sjukdomstillstånd.  Halten acetylkolin och effekten av transmissionen kan även ändras genom t ex läkemedel, droger och vissa gifter.
    Man skiljer på agonister, ämnen vilka stimulerar överföringen, samt antagonister som minskar dess aktivitet genom blockering av olika nervfunktioner. Ökad aktivitet ger personen i fråga ofrivilliga muskelryckningar, sk spasmer. Reducerad acetylkolin verksamhet ger upphov till paralys av muskler, vilket kan leda till andningsstillestånd med döden som följd.
    Exempel på agonister är nikotin, dimetylaminoetanol (DMAE) och kolin (se tabell nedan). De fungerar olika genom att stimulera olika delar av nerv-överföringsplatsen. Kolinesteras inhibitorer används ofta inom sjukvården för att öka acetylkolin nivån hos patienter med bristande nerv-muskel överföring (t ex vid  Myasthenia Gravis). Acetylkolinet hindras då från att brytas ned och kan därmed återvändas.
 
Antagonister inhiberar den kolinerga signalöverföringen. Även här, som hos agonisterna, finns två fall av påverkan; presynaptisk och postsynaptisk. Exempel på de olika ämnena samt härkomst och tillhörande grupp fås från tabellen nedan.
 
 
PRESYNAPTISK påverkan POSTSYNAPTISK påverkan
AGONISTER (stimulering) 
 
  • Kolin
  • Dimetylaminoetanol (DMAE) ("smart drug")
  • ANTAGONISTER
    (inhibering)  
     
  • Omega conotoxin (havssnäcka)
  • Nervgift (fästing)
  • Botulin toxin (botulinumbakterier)
  •  

    Den giftiga havssnäckan från släktet Conus använder nervgiftet conotoxin för att paralysera och fånga sina byten. Det finns olika former av conotoxiner i snäckans gift, vilka alla blockerar skilda delar av bytets nervsystem. Conotoxiner består av små peptider med väl definierad 3D-struktur vilka hålls ihop av två eller tre disulfidbryggor. Omega- och alfa är bara namnet på två av alla conotoxiner som havssnäckans gift innehåller.

    Back to Bke1 projects page
    This page has been visited times since 980319.